2018年谈家桢生命科学临床医学奖
乔杰 院士
北医三院院长、妇产科主任、生殖医学中心主任

      乔杰院士三十年来始终致力于生殖医学临床与基础研究工作，她带领团队为改善女性生育力、防治遗传性出生缺陷提供了新途径;为生殖领域相关疾病从病因、诊断、治疗到预后等各方面的发展做出了巨大贡献。

教育经历：

1987.09-1990.07：北京医科大学第三医院妇产科，获医学硕士学位;

1993.09-1996.08：北京医科大学第三医院妇产科，获博士学位;

2002.09-2003.09：美国斯坦福大学, 博士后

工作经历：

1990.08-1992.12： 北京医科大学第三医院妇产科，住院医师;

1992.12-1997.06： 北京医科大学第三医院妇产科，主治医师;

1996.09-1997.11： 香港大学，访问学者;

1997.06-2001.08： 北京医科大学第三医院妇产科，副主任医师、副教授;

2001.08-至今：       北京大学第三医院妇产科，主任医师、教授;

2000.10-至今：       北京大学第三医院妇产科，主任;

2003.06-至今：       北京大学第三医院生殖医学中心，主任(兼任);

2003.09-2013.01： 北京大学第三医院，党委副书记;

2008.02-2014.02： 北京大学第三医院，工会主席(兼任);

2012.05-至今：       北京大学第三医院，院长

主要贡献

　　1. 研究成果

　　生育力下降已成为危害人类健康的世界性难题，与母体内环境稳态失衡、人卵母细胞成熟障碍、胚胎发育异常等密切相关，但具体发生机制尚不清楚，造成生殖医学诊疗技术创新进展缓慢，诊断与治疗缺乏标准化和规范化。为了提高治疗整体水平，三十年来，乔杰院士带领团队从生殖障碍性疾病研究入手，不断揭示多囊卵巢综合征发病机制、子宫内膜容受性相关着床失败病理机制，同时揭示了调控人类配子胚胎发育的遗传和表观遗传机制，并转化至临床实践。她领导团队不断完善临床不孕症诊疗规范，建设生育力保护平台，成功研发胚胎基因诊断新技术，为改善女性生育力、防治遗传性出生缺陷提供了新途径。乔杰教授截至目前，已发表SCI文章246篇，总他引2892次，其中以第一或通讯作者发表SCI文章175篇。发表中文文章381篇，总他引3519次。研究成果曾获得 2014高校科技进步一等奖、2015 北京市科学技术一等奖和2017国家科技进步二等奖。乔杰教授带领北京大学第三医院生殖医学中心，在诞生中国大陆首例试管婴儿的基础上，发展成为国内最大的生殖医学中心之一和全国性疑难不孕症诊治中心，年诊治病人量60万人次，显著提高了疑难病例治疗成功率，并引领了我国生殖医学的学科整体发展迈入国际前列，为维护人类女性生殖健康做出了重要贡献。

　　(1)揭示多囊卵巢综合征(PCOS)代谢异常对女性生育力的影响，提出改善配子胚胎质量新方法

　　乔杰教授牵头完成首次全国性流行病学调查，覆盖十省市152个城市街道和112个村级单位，接受调查共16886人。了解了我国育龄夫妇生育力现状及不孕症的患病率及风险因素，并明确了我国育龄人群中针对引起女性不孕的复杂内分泌疾病多囊卵巢综合征(PCOS)发病率(5.6%)及人群特征;建立了完整的社区和医院疾病病例库及标本库;得到代谢问题的相关数据，明确我国PCOS患者代谢综合征高发，BMI、游离雄激素指数(FAI)是PCOS患者发生代谢综合征和胰岛素抵抗的危险因素，为不孕症的早期预防与有效治疗提供依据(Human Reproduction, 2013)。此外，首次提出符合我国人群特点的多毛诊断标准mF-G score ≥ 5(European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology, 2012)，并应世界高雄激素学会主席Witchel SF教授邀请参加编写《多毛症诊疗共识声明》(Human reproduction update, 2012)。

　　率先完成PCOS代谢组学研究，发现除了糖、脂代谢紊乱外，PCOS患者血浆中氨基酸平衡严重失调，其中支链氨基酸水平与PCOS的发生特别是PCOS患者胰岛素抵抗的发生显著正相关。这一研究结果首次提出氨基酸代谢图谱改变对不同亚型PCOS发生的影响，为PCOS的临床防治提供了重要的生化信息和代谢指征(BMC Medicine, 2012)。进一步利用统计模型分析确定影响妊娠结局的支链氨基酸界值，即当卵泡液中支链氨基酸水平高于239.1mM时，妊娠率明显下降，流产率明显增加(BMC Pregnancy and Childbirth, 2014)。

　　由于PCOS患者卵母细胞成熟障碍，团队进一步研发建立三种生长因子联合添加改善卵母细胞质量的体外培养成熟新方案。根据生长因子在卵母细胞成熟与发育不同阶段发挥的功能，研究团队从十余种生长因子中筛选了表皮细胞生长因子(EGF)，脑源性神经营养因子(BDNF)和胰岛素样生长因子1(IGF-1)等3种因子联合运用，通过卵母细胞表面受体，这些生长因子可以显著提高卵母细胞体外成熟效率及形态学和正常纺锤体结构的质量评分，有效提高无颗粒细胞包裹的未成熟卵母细胞的发育潜能，并可显著提高体细胞核移植(SCNT)技术所产生的克隆胚胎发育潜能，为卵母细胞体外发育潜能的改善及人类克隆性胚胎的临床应用提供了可能性(Human reproduction, 2012)。另外，卵母细胞的非对称分裂是其后受精与早期胚胎发育的物质基础，对受精卵和早期胚胎质量具有重要影响。乔杰团队研究发现，在生理条件下，哺乳动物卵母细胞的皮质区(细胞膜下)含有丰富的poly(ADP-ribose)。Poly(ADP-ribose)与纺锤体一极伸出的放射性微管相结合，拉动纺锤体向皮质区移动，实现了纺锤体的非对称定位以及卵母细胞的非对称分裂。这项研究开启了poly(ADP-ribose)在生殖生物学中的研究历程，同时也为临床评估卵母细胞质量、未来基因干预改善卵母细胞体外培养成功率提供了全新策略(Cell Research，2018)。

　　(2)揭示盆腔炎症影响子宫内膜容受性的新机制，在国内率先应用子宫内膜容受性相关基因芯片技术提高内膜容受性评估手段的准确性，为临床寻找辅助生殖受孕率低的病因和提高治疗效率新方法提出理论依据

　　乔杰团队在国内率先通过研究证实，输卵管积水影响子宫内膜着床窗口期膜人白血病抑制因子(LIF)和白介素-2(IL-2)的表达。输卵管积水患者窗口期子宫内膜LIF表达较低，而IL-2表达较高。提示输卵管积水的患者窗口期子宫内膜LIF及IL-2表达异常可能是影响内膜容受性，从而影响不孕患者治疗结局的因素之一。并通过进一步的动物研究证实输卵管积水影响胚胎着床及妊娠。提示输卵管积水不仅影响输卵管功能，而且通过影响内膜容受性而导致治疗成功率下降，这阐明了盆腔炎性疾病对女性生育力影响的新机制。针对提高内膜容受性评估缺乏准确性这一难题，乔杰团队在国内首先提出应用子宫内膜容受性相关基因芯片和microRNA芯片对子宫内膜进行检测，为指导临床提高IVF治疗成功率，深入、全面地了解子宫内膜容受性病生理基础、寻找提高子宫内膜容受性的新方法提供了科学依据。

　　(3)通过解析配子与胚胎基因组、转录组、表观遗传组动态变化等，寻找到众多关键调控基因和表观遗传学标记物，从各个分子层面揭示了细胞命运决定与胚胎发育过程中的调控机制

　　2013年乔杰、谢晓亮及汤富酬团队首次在单基因水平完成了单个卵细胞高精度全基因组测序。该研究巧妙利用极体高通量测序结果精确推演出了母源基因组信息，揭示了人卵染色体重组规律，为遗传病连锁分析奠定了理论基础。而后,他们全面揭示了人类植入前胚胎及原始生殖细胞在多个关键发育阶段的大规模DNA甲基化组重编程过程及其对基因表达的调控关系，发现了人类胚胎与生殖细胞不同于小鼠生殖细胞的关键独特特征。在此基础上，该团队又系统分析了人类胚胎生殖细胞多个关键发育阶段染色质状态组的动态变化，并鉴定出了影响生殖细胞发育的关键微环境细胞及其基因转录特征与表面标志。此研究描绘的体内正常生理情况下人类胚胎生殖细胞的发育历程将为生殖细胞相关疾病(如不孕不育和畸胎瘤等)的诊断和治疗提供路标，为多能性干细胞体外定向分化为生殖细胞研究提供非常有价值的线索。

　　精准医学及人类细胞图谱计划这两年才被陆续提出，而乔杰教授早在这之前就已立足从遗传学、表观遗传学角度对人类早期胚胎发育机制进行深入研究，并为揭示疑难不孕症发病机制、优化辅助生殖技术方法、提高疑难不孕患者治疗成功率做出了巨大贡献。这一系列研究成果对生殖医学领域和生殖发育生物学领域产生了深远的影响，为今后研究人员在单细胞水平继续对人类胚胎进行遗传信息解读，了解配子与胚胎间的细胞差异以及细胞与微环境之间的互作关系打下了坚实基础。

　　2. 创新成果

　　(1)揭示常见生殖障碍性疾病的病理新机制，提出改善患者配子胚胎质量新方法

　　在对不孕症病因及治疗方法研究方面，乔杰团队以临床实际问题为立足点，以多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、盆腔炎性疾病等导致不孕的最常见疾病为研究对象，分别从生殖细胞质量、内膜细胞容受性以及机体内微环境等角度展开全面且深入的病因剖析并在此基础上针对以上影响受孕的各环节建立治疗策略。对于卵母细胞质量差，排卵、受精障碍问题，乔杰团队建立了GnRH预处理方案以提高着床率和临床妊娠率、找到了卵泡液BCAA升高影响妊娠结局的界值，并通过临床应用微刺激促排卵方案控制促性腺激素使用量以避免其高水平对卵母细胞线粒体功能的干扰;对于内膜血流异常、性激素水平异常以及慢性输卵管炎症引起的着床窗调节复杂，内膜细胞容受性差，反复着床失败等问题，乔杰指导团队成功建立超声评估新方法、改变胚胎移植策略并优化胚胎移植时期。而对于机体环境多变增加不孕流产率的情况，血清蛋白质图谱模型、低剂量阿司匹林、健康指导装置的建立和研发则有效提高了不孕症治疗效果。在上述技术进展的基础上，乔杰团队进一步立足高处，放眼全国，建立全国性生殖健康研究平台以推广普及新技术新方法;牵头全国育龄女性生殖内分泌疾病流行病调查并首报中国人群排卵障碍最主要病因PCOS发病特征及诊断标准。乔杰率领团队开展了甲状腺功能正常的甲状腺自身免疫状态妇女接受左旋甲状腺素治疗后的妊娠结局研究(发表在JAMA，2017年)，研究结果提示，甲状腺功能正常但甲状腺自身抗体阳性的不孕症女性在进行IVF-ET过程中不需要预防性应用左旋甲状腺素，但需要监测甲状腺功能的变化。

　　(2)建立女性生育力维持和生殖储备研究平台， 提出生育力保护保存新策略

　　乔杰团队创建的生殖细胞体外成熟和保存技术对不孕不育高危人群来说也尤为重要。该技术为诸如有生育需求的癌症患者带去了福音。乔杰团队揭示了卵巢组织冻存损伤的关键机理并由此建立MSC干细胞-卵巢组织共移植体系，使移植存活率提高了1倍;建立MSC-bFGF-3D 卵泡培养体系，使存活率从 36% 提高至76%;在国内率先建立卵巢组织库，为白血病等 8 类肿瘤患者保存了生育力。同时发现，传统冻卵方法会引起纺锤体和 DNA 甲基化异常并由此导致卵质量下降。由此，他们研发了新型脯氨酸冷冻液和玻璃化冷冻载体从而使冻存毒性降低了1倍并可同时维持卵细胞复苏后的正常纺锤体组装和 DNA 甲基化水平。另外，乔杰团队也巧妙开创了生育力保存自用和捐助新模式，建立“腹腔镜手术-穿刺取卵+三因子培养-玻璃化冻存”中国新型卵子库，使卵子库入库量大大增加。世界OFC 联盟评价：“北京大学第三医院生殖中心建立了中国最大的卵巢组织库和优化的人类卵泡立体培养体系”。乔杰团队建立的人类生殖细胞发育研究生物样本库，目前涵盖生殖、妇科、产科、男科等各类生物标本 30,000 多份，并与清华大学、中国科技大学、中科院等 10 余家科研单位共享。

　　(3)研发植入前胚胎遗传学诊断(PGD)新方法，成功实现临床转化

　　遗传疾病是严重危害我国人口健康及素质的重要因素之一。阻断致病基因在家族中的代际遗传对于个人、家庭及国家来说都尤为重要。2015年10月，我国在坚持计划生育基本国策的基础上，积极开展应对人口老龄化行动，实施了全面二孩政策。该政策提出以来，高龄怀孕妇女占比大幅上升，然而，受孕率低，流产率高，卵母细胞缺陷比例较高等问题也随之而来。

　　乔杰团队从国家实际需要出发，开发了利用高通量测序技术完成染色体非整倍体检测与单基因突变及连锁分析的技术(MARSALA)，并用于胚胎植入前的遗传学诊断(PGD)。该方法可实现一次测序即完成“单基因检测、染色体鉴定及连锁分析”的三重诊断，显著扩大了诊断疾病类型、提高了诊断准确率并大大降了诊断成本。该技术攻克了致病基因多样突变所造成的胚胎单细胞水平基因诊断难题，如突变位点检测困难，基因周围杂合SNP位点少等。结合生物信息分析对胚胎基因组进行父母源分型方法(单倍体分型-PGD)可排除携带致病突变或染色体平衡易位携带的胚胎。以HLA-B基因为例，该基因在人群中变异度高，其中HLAB27亚型阳性与强直性脊柱炎显著相关。先前技术对胚胎进行HLAB27亚型的检测难度大，通过单倍体分型-PGD可以大大提高诊断的准确性。另一个应用是对携带小片段染色体平衡易位的胚胎进行诊断。传统诊断方法是在妊娠中期做羊水穿刺，现在通过单倍体分型-PGD筛选即可得到诊断明确的不携带易位染色体的健康胚胎。这大大减轻了孕妇及其家庭的身心负担。MARSALA技术适用于所有已知突变基因或突变位点的单基因疾病胚胎诊断，目前应用开发的方法已经为胚胎完成诊断，涉及100余种单基因疾病，包括常显，常隐，X连锁，重复序列数目改变导致的遗传疾病，微小平衡易位等。在此过程中，乔杰团队也先后建立了斜口拉尖针一步获得极体及雌雄原核新方法、创建机械切割与长时酶消化相结合的胚胎单细胞分离方法以及胎儿性腺显微手术分离与免疫磁珠分离/流式分选获得胎儿原始生殖细胞等新方法新技术。截至目前，北医三院生殖中心利用该技术已对300余对夫妇，包括115种单基因疾病进行了诊断，40例健康婴儿顺利分娩，胚胎诊断准确率 100%。目前该技术已推广应用到全国，促进了我国优生优育事业发展，为提高我国人口遗传素质和健康水平作出了巨大贡献。