2018年谈家桢生命科学创新奖
刘光慧 研究员
中国科学院生物物理研究所

　　刘光慧研究员已在干细胞衰老和衰老相关疾病的基础和转化医学研究领域取得一系列重要的原创性研究成果，正在积极发展用于衰老相关疾病分子和细胞诊疗的原创核心技术，以期帮助推动我国在衰老基础和应用研究领域实现更大的理论突破、技术创新和产业发展，最终造福人民。

教育经历

2002-2007，中国科学院生物物理研究所，理学博士

2007-2009，美国斯克利普斯(Scripps)研究所，Research associate

2009-2011，美国索尔克(Salk)生物学研究所，Research associate

工作经历

2011至今，中科院生物物理所，研究员、博士生导师

2014至今，中国科学院大学，岗位教授

2016至今，中国科学院特聘研究员

主要贡献

　　1. 基于干细胞技术的人类衰老相关疾病模型建立、机制研究及药物筛选

　　刘光慧研究员聚焦一系列遗传性衰老相关疾病，通过体细胞重编程、基因编辑、定向分化等方法，建立人类衰老相关疾病的干细胞研究模型。并借助于这些新型的研究体系，揭示组织特异性干细胞衰老同人类衰老及老年疾病的关联，阐明相关分子机理和新型靶标，探索药物干预策略。

　　2. 基于干细胞的基因治疗

　　(1)实现人类疾病干细胞靶向基因矫正的技术突破

　　刘光慧研究员已经先后矫正了不同核纤层类疾病(包括儿童早衰症和非典型沃纳综合征;LMNA基因，分别为C1824T和A1733T突变)(Cell Stem Cell 2011，前面提及)、镰刀形细胞贫血症(HBB基因，A20T突变)(Cell Stem Cell 2014，前面提及)、帕金森病(LRRK2基因，G6055A突变)(Nature 2012，同前面“疾病机制”部分)、渐冻人(FUS基因，G1566A突变, SOD1基因, A272C突变)(Protein Cell 2017)、范可尼贫血症(FANCA基因, C295T突变)(Nat Commun 2014，同前面“疾病机制”部分)等遗传疾病中的致病基因突变。此外，刘光慧也在野生型人胚胎干细胞中编辑不同的人类基因(如LRRK2，FANCA，LMNA, WRN，PTEN和SIRT6)(Nature 2012，Nat Commun 2014，Science 2015，Cell Res 2016，Protein Cell 2018, 同前面“疾病机制”部分)，在实验室中制造出衰老或疾病特异的人胚胎干细胞。这些新型技术和工具为衰老和疾病机理研究、药物评价及基于干细胞的基因治疗奠定了基础。

　　(2) 证明基因组靶向矫正工具的安全性，发展高效的新型基因矫正载体

　　刘光慧利用HDAdV，TALEN和CRISPR/Cas9三种方法，对镰刀形细胞贫血症患者iPSC中突变的血红蛋白基因(HBB)进行靶向矫正。发现这三种方法对于HBB基因具有类似的打靶效率。全基因组测序结果显示，TALEN和HDAdV在基因矫正过程中最大限度保持了患者基因组的完整性，说明这些方法安全可靠。进而，结合TALEN和HDAdV作为基因组靶向修饰工具的优势，发展出一种针对HBB基因突变的新型疾病基因矫正载体telHDAdV。telHDAdV同时具有TALEN的特异性基因组切割和HDAdV的高导入效率及精确的大片段同源重组效率。telHDAdV能覆盖HBB基因座上所有可能的遗传突变，可被应用于包括镰刀形细胞贫血症和地中海贫血症在内的不同种类的血红蛋白疾病的基因修复。此外，telHDAdV介导的基因修复比单独使用TALEN和Cas9在效率上高十至数十倍。此研究打消了再生医学研究领域针对疾病基因靶向修复安全性的顾虑，新型基因矫正工具的问世将有助于加速干细胞临床转化的步伐。

　　(3) 利用基因组单碱基编辑技术产生遗传增强的人类干细胞

　　干细胞治疗的有效性和安全性是再生医学领域亟待解决的重要科学问题。刘光慧聚焦于上述两个重要科学问题，利用基因编辑改写了人类基因组遗传密码中的单个碱基(NRF2编码基因的单个碱基，其替换可导致NRF2蛋白组成型进入细胞核，激活下游衰老保护及抗瘤性转化的基因表达)，首次在实验室中获得了遗传增强的干细胞(Genetically Enhanced Stem cells，GES细胞)。这种GES细胞能够对细胞衰老和致瘤性转化产生双重抵抗作用，因此为开展安全有效的干细胞治疗提供了可能的解决途径。该研究于2017年发表于Cell Res。

　　3. 科研成果转化

　　近五年来，刘光慧紧扣“干细胞衰老的基础和转化医学”研究主题，在稳步推进干细胞衰老和衰老相关疾病的细胞分子机制研究的同时，也在加速开展基因编辑和衰老及其相关疾病分子诊断及药物筛选等原创核心技术的研发，积极推动衰老相关疾病或罕见病的干细胞治疗或基因治疗等转化医学研究：(1)在衰老和疾病机制研究方面：相继建立儿童早衰症、成年早衰症、帕金森病、渐冻人、范可尼贫血症、镰刀形细胞贫血症、着色性干皮病等人类干细胞疾病模型，揭示细胞核结构和表观遗传改变是多种衰老相关疾病的共性分子基础;(2)在基于干细胞的基因治疗方面：突破技术瓶颈，首次在病人iPSC中利用HDAdV技术实现基因突变的高效靶向矫正，并率先证明基因矫正工具的安全性，发展安全高效基因矫正载体telHDAdV，并已成功修复8 种致病基因突变。(3)首次揭示异染色质结构失序是人类干细胞衰老的驱动力。(4)发展染色质三维动态成像工具TTALE，揭示核仁区核糖体DNA重复序列的减损是新型人类衰老标记物。(5)利用基因编辑获得了第一例人类遗传增强干细胞。(6)发现一系列延缓干细胞衰老或干预衰老相关疾病的候选化合物。迄今已申请2项PCT国际发明专利，13项中国发明专利，其中4项中国发明专利已获授权。同时，刘光慧及其领导的科研团队还与国内外生物医药企业开展广泛的科研成果转化合作，正在积极建立衰老及其相关疾病分子诊断技术，以及干细胞治疗或基因治疗技术的科学标准，从而推动相关成果的转化应用和产业化发展。